Nunca foi um cineasta de primeira linha, embora tenha tido uma carreira longa, tanto na televisão como no cinema. Nascido no Bronx, em Nova Iorque, começou a trabalhar na televisão após servir no exército durante a Segunda Guerra Mundial. Começou como estafeta na CBS, mas ascendeu rapidamente e integrou a primeira geração de realizadores dos primórdios da televisão, com Robert Altman, John Frankenheimer ou Sidney Pollack.

Realizou várias séries e telefilmes em directo durante os anos 50, ganhando um Emmy em 1959 pela adaptação do romance de Somerset Maugham «The Moon and Sixpence», que marcou a estreia de Laurence Olivier no pequeno ecrã nos EUA.

A sua estreia no cinema deu-se em 1957, com o drama «Fear Strikes Out», sobre a vida do jogador de basebol Jimmy Piersall, e prosseguiu carreira numa grande variedade de registos, desde a comédia com «The Rat Race» (1960), com Tony Curtis e Debbie Reynolds, ao melodrama, com «Amar um Desconhecido» (1963), com Steve McQueen e Natalie Wood. Após as comédias «The Great Impostor» (1961), com Tony Curtis, e «Come September» (1961), com Rock Hudson, e do filme de aventuras «Labirinto de Paixões» (1962), também com Hudson, chegou o seu filme mais mítico: a adaptação do multi-premiado romance «To Kill a Mockingbird», que por cá se chamou «Na Sombra e no Silêncio». Gregory Peck teve o papel da sua vida como o símbolo de honestidade e decência que é a personagem do advogado Atticus Finch, que valeu o Óscar de Melhor Actor e garantiu a primeira posição na lista dos Maiores Heróis do Cinema Americano realizada pelo American Film Institute. O filme valeu também a Mulligan a nomeação ao Óscar de Melhor Realizador.

A partir daí, mais confiante, o cineasta especializou-se mais em dramas, com títulos sólidos e elogiados durante os anos 60 e 70, entre os quais «Baby the Rain Must Fall» (1965), com Steve McQueen, «O Estranho Mundo de Daisy Clover» (1965), com Natalie Wood, «O Último Degrau» (1967), o «western» «Emboscada na Sombra» (1968), novamente com Gregory Peck, «O Outro» (1972), e «A Estrada do Amanhã» (1978), com um muito jovem Richard Gere. O seu filme mais célebre deste período foi o drama «Summer of '42», baseado nas memórias do argumentista Herman Raucher.

A partir dos anos 80, a sua carreira declinou, realizando apenas mais três filmes: «Beija-me e Adeus» (1982), baseado no romance de Jorge Amado, «Clara’s Heart» (1988), com Whoopy Goldberg, e «The Man in the Moon» (1991), que marca a estreia no cinema, aos 15 anos, de Reese Witherspoon. Embora o resto da sua obra esteja injustamente algo esquecida, «Na Sombra e no Silêncio» permanece como um dos grandes filmes de todo o cinema norte-americano, emblemático de obras com uma certa postura ética que a memória cinéfila sempre valorizou.