Após uma temporada na prisão, Cruela De Vil está de volta, desta vez reabilitada através um inovador tratamento de hipnose. Mas o tratamento é sensível a ruídos agudos. Quando Cruela ouve os sinos do Big Ben, tudo volta a ser como dantes, incluindo a determinação em reunir os dálmatas suficientes para fazer o casaco de peles preto e branco. Entretanto nasce uma invulgar aliança entre o extravagante Palpitos, um papagaio que julga que é um cão, e Branquita, uma cachorrinha dálmata totalmente branca, para liderar a matilha na luta contra os esquemas maquiavélicos de Cruela...